脂肪乳注射液的粒度检测、药典标准

［摘要］分别采用动态光散射法( DLS) 、经典光散射法、基于单颗粒光学传感技术的光阻法( LO /SPOS) 与电阻法，对脂肪乳注射液的乳粒进行考察，主要检查粒径分布及颗粒浓度。结果表明经典光散射法与动态光散射法( DLS) 测定乳粒的平均粒径以及粒径分布结果基本一致，LO /SPOS 测定大粒子(＞5μm) 的结果相较于电阻法(传统计数器)更好，优势更加明显。

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1. 概念

脂肪乳注射液又名脂肪乳注射液(C14～24)，是由注射用大豆油(14～24)个碳原子的脂肪酸构成的长链甘油三酯) 经注射用蛋黄卵磷脂乳化，并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体。为能量补充药，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的患者提供必需脂肪酸。注射用脂肪乳是一种良好的药物载体，具有增强药物稳定性，减少副反应，具备一定靶向性等优点，在临床应用和研究开发领域发展迅速。

乳粒大小和分布是脂肪乳注射液质量控制的核心内容，它和注射液的稳定性、有效性和安全性密切相关。

2. 药典标准

我国脂肪乳注射液现行标准为《中华人民共和国卫生部标准》1998年版 2 部第 6 册(生化药品第1分册) (简称部颁标准)和企业注册标准(国家食品药品监督管理局标准YBH13472008)。USP35版收载了脂肪乳注射液( lipid injectable emulsion)，是对所有乳剂的一个通用规定。在“乳粒”检查项下，企业注册标准与部颁标准一致，与USP35标准相比，差别较为明显，尤其是在控制大粒子方面， 测定方法和限度都有明显差异。国内现行标准采用计数器方法，分别对大于1μm和5μm 颗粒进行控制; 而USP35则采用光阻法对大于5μm颗粒的重量百分比含量进行控制。

方法一：采用动态光散射或者米氏散射原理测试脂肪乳平均粒径(MDD)，规定强度径 Int-Weight不得超过500nm；

方法二：采用光阻法(Light Obscuration)测得PFAT5值：统计1.8μm-50μm的脂肪乳颗粒体积在油相体积中的比例。测试三次，PFAT5值不得超过0.05%。

3. 检测方法

目前市场主流的乳粒分析仪主要有BECKMAN COULTER计数器、PSS380&780APS激光粒度测定仪以及MALVER N2000 激光粒度测定仪。

1）电阻法：BECKMAN COULTER计数器测定原理为电阻法。当一个颗粒穿过小孔时，在感应区中一个类似体积的电解液被该颗粒所置换。小孔所产生的通过电解液的电流流动的阻力就改变了，这种阻力上的改变以一个脉冲的形式测量。计数的脉冲数量与穿过小孔的颗粒的实际数量直接相关。因此可以通过脉冲数量计算通过小孔的绝dui粒子数。英国药典丙泊酚脂肪乳注射液项下采用该方法。该法优点是分辨率高测量速度快，重复性好，缺点是容易发生堵孔故障，需要根据测定粒子的大小更换小孔管等。

2）动态光散射：PSS 380 激 光 粒 度 测 定 仪 采 用 动 态 光 散 射 ( dynamic light scattering) 原理。测量的依据是粒子的布朗运动导致光强的波动，微小粒子悬浮在液体中会无规则地运动， 布朗运动的速度依赖于粒子的大小和媒体粘度，粒子越小，媒体粘度越小，布朗运动越快。光通过胶体时，粒子会将光散射， 在一定角度下可以检测到光信号，所检测到的信号是多个散射光子叠加后的结果。后通过光强波动变化和光强相关函数计算出粒径及其分布。

3）光阻法：当有一定微粒的液体流经一狭长检测区时，与检测区垂直的入射光被微粒所阻挡，产生一定程度的遮光现象，从而投影在光电接收器件上的透射光强度会有所减弱，传感器输出的脉冲信号大小与阻挡微粒的截面积成正比，不同截面积的粒子产生不 同的输出信号．经计算机进行数据处理后。给出所测粒径的分布结果。粒径测量范围可达2- 400 um。当测量光源采用激光光源时．入射光强度会有所增加，可以提高检测分辨率。

4）经典光散射：MALVERN 2000激光粒度测定仪采用经典光散射原理， 测量的依据是米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，建立在一定的理论和数学模型之上，测得的结果是按照光强信号与角度的函数关系推算得到的颗粒群体的相对粒径分布。若乳粒中大于

5μm的乳粒确实存在但相对于整体来说含量很低的时候， 使用激光粒度测定仪可能因为无法得到有效的光强信号而误以为没有大粒子。该法测定结果受3个参数影响，分别是折射率，遮光度及吸收率。

4. 结论

目前市场基于单颗粒光传感技术的光阻法( LO /SPOP) 测定大粒子具有明显的优势，通过光学设备对不透光的粒子进行测定，可直接测定样品，结果较为直接和直观; 而电阻法需要添加电解质，通过颗粒带电荷的多少来判断，并通过折算，因此相对来说较为复杂，而且电解质可能会使乳粒聚集，测得的结果可能比光阻法高，从而影响判断。

乳粒的大小与粒径分布决定了脂肪乳注射液的物理稳定性、临床安全性和有效性， 是一项重要的质控指标， 通过本研究结果的探讨希望能引起相关质量标准制定和监管部门的重视，增修订相关质量标准，完善药典附录， 以真正能达到评价产品质量的目的，并能促进相应的生产和工艺改进， 提高该类产品的质量水平。