Ho-166应用系列之“寻骨剂” ——骨转移肿瘤中的应用

        骨髓移植是治疗各种血液系统恶性肿瘤的一种潜在的治疗方法。在自体或异基因移植之前，需要高剂量的局部辐射来破坏旧骨髓。外部辐射产生的高剂量可能对其他器官造成损害，这是不利的。因此，可以产生高局部剂量和对其他组织的限制剂量的“寻骨”放射性药物逐渐被开发出来。这种具有寻骨和骨髓消融的放射性药物需要在寻骨剂和放射性核素之间形成稳定的复合物。

       膦酸盐螯合物因其对骨定位的特异性而被广泛应用。当与放射性同位素结合时，这些复合物可以向骨髓输送高水平的辐射，使正常组织不受影响。研究工作者们陆续报道了同位素¹⁶⁶Ho与不同膦酸盐螯合物结合，如EDTMP（乙二胺四亚甲基膦酸），DOTMP（大环四膦酸盐1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸），TTHMP（三乙烯四胺六亚甲基膦酸），PAM（帕米膦酸盐），APDDMP（N，N-二甲基膦酸-1-羟基-4-氨基丙基二膦酸盐），并对其骨髓消融能力、生物毒性等方面进行了研究。
（一）¹⁶⁶Ho-EDTMP
      1992年Appelbaum等人在犬模型中静脉注射¹⁶⁶Ho-EDTMP， 24小时后，骨内¹⁶⁶Ho-EDTMP浓度比其他器官高200倍以上。同时¹⁶⁶Ho-EDTMP的剂量限制性毒性表现为骨髓基质损伤，从而导致骨髓纤维化，但这是可逆的。这些结果显示了¹⁶⁶Ho-EDTMP可用于骨髓移植前特异性清除骨髓。
       2010年Bahrami Samani等人研究¹⁶⁶Ho-EDTMP在野生型大鼠体内的生物分布。在48h内¹⁶⁶Ho-EDTMP有显著的骨蓄积（>70%）。

野生型大鼠注射¹⁶⁶Ho-EDTMP 4 h后的平面闪烁图像

（二）¹⁶⁶Ho-DOTMP
      1995年，Bayouth等人对6名多发性骨髓瘤患者（未接受常规治疗，计划进行骨髓移植）进行了寻骨放射药物¹⁶⁶Ho-DOTMP治疗的一期临床试验，研究发现在注射后2-3小时内，¹⁶⁶Ho-DOTMP注射剂量的50%以上被排出，在24小时内，排出量增加到75%-85%。快速血液清除减少了对非靶组织的辐射剂量，同时所有患者均表现出严重的骨髓毒性，白细胞计数（WBC）＜1000细胞/微升，两例患者出现骨髓消融（WBC计数＜100细胞/微升），且无任何2级以上毒性。
       2002年，Rajendran JG等人进行了一项多中心I/II期剂量递增研究，32例多发性骨髓瘤患者参与研究并接受治疗。¹⁶⁶Ho-DOTMP的平均放射性剂量为74.3GBq（2007 mCi）（范围：21.5-147.5GBq[581-3987mCi]），具有与大剂量清髓治疗多发性骨髓瘤相适应的物理和药代动力学特征。该结果显示¹⁶⁶Ho- DOTMP有可能治疗多发性骨髓瘤。

治疗剂量后¹⁶⁶Ho-DOTMP血清消失

2003年，Giralt S等人对83例多发性骨髓瘤患者给予¹⁶⁶Ho-DOTMP治疗，6～10天后进行自体造血干细胞移植。其中81例血液学恢复迅速、持续，2例在60天前死于感染。¹⁶⁶Ho-DOMTP剂量低于30Gy的患者未出现严重血栓微血管病（TMA）。35%的患者（29例）*缓解，没有发现急性毒性问题。该研究证明¹⁶⁶Ho-DOTMP是治疗多发性骨髓瘤的有效方法，值得进一步评价。


       2009年，Naoto 等研究者在M.D.安德森癌症中心用¹⁶⁶Ho-DOTMP对乳腺癌相关的骨代谢酶进行骨架靶向放射治疗，照射仅骨转移性乳腺癌患者恶性细胞和邻近骨髓，获得满意的毒性反应，所有受试者血液学恢复迅速。除了骨髓抑制外，没有患者经历3/4级急性毒性。同时观察其临床安全性和有效性超过6年（其中6例患者中有2例获得*的*缓解）。


         2016年，Vosoghi等人开发了一种高稳定的金属有机骨架（MOF），作为一种由DOTMP、¹⁶⁶Dy/¹⁶⁶Ho发生器和CuCl₂组成的寻骨剂（颗粒大小在60到100nm之间）。该产品对模拟骨基质具有高亲和力，与FDA批准的放射性药物（[¹⁵³Sm]Sm-EDTMP）效果相当。
 
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参考文献：
1. Bayouth JE, et al. Pharmacokinetics, dosimetry and toxicity of holmium-166-DOTMP for bone marrow ablation in multiple myeloma. J Nucl Med. 1995;36(5):730–7.
2. Rajendran JG, Eary JF, Bensinger W, Durack LD, Vernon C, Fritzberg A. Highdose ¹⁶⁶Ho-DOTMP in myeloablative treatment of multiple myeloma: pharmacokinetics, biodistribution, and absorbed dose estimation. J Nucl Med. 2002;43: 1383–1390.
3. Appelbaum FR, Brown PA, Sandmaier BM, Storb R, Fisher DR, Shulman HM, Graham TC, Schuening FG, Deeg HJ, Bianco JA, et al. Specific marrow ablation before marrow transplantation using an aminophosphonic acid conjugate ¹⁶⁶Ho-EDTMP. Blood. 1992;80(6):1608–13.
4. Giralt S, Bensinger W, Goodman M, Podoloff D, Eary J, Wendt R, Alexanian R, Weber D, Maloney D, Holmberg L, Rajandran J, Breitz H, Ghalie R, Champlin R. ¹⁶⁶Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials. Blood. 2003;102(7):2684–91.
5. Ueno NT, de Souza JA, Booser D, et al. Pilot study of targeted skeletal radiation therapy for bone-only metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009;9:173– 177.
6. Bahrami-Samani A, Bagheri R, Jalilian AR, Shirvani-Arani S, Ghannadi-Maragheh M, Shamsaee M. Production, quality control and pharmacokinetic studies of Ho-EDTMP for therapeutic applications. Sci Pharm. 2010;78(3):423–33.
7. Vosoghi S, et al. Synthesis, characterization, and in vitro evaluation of a radio-metal organic framework composed of in vivo generator ¹⁶⁶Dy/¹⁶⁶Ho and DOTMP as a novel agent for bone marrow ablation, in Radiochimica Acta; 2016. p. 715.