肥胖和许多疾病息息相关，如糖尿病、心血管疾病等，有文献报道肥胖和肿瘤的发生也存在相关性，此次整理分享的文章研究的是肥胖对NK细胞抗肿瘤功能的影响，深入阐释了肥胖影响NK分子层面的机理，具体内容如下：小鼠高脂饮食1周后，相较标准饮食组，NK细胞调节脂质代谢的基因表达上调（Fabp5、Fabp4）
小鼠高脂饮食8周后，相较标准饮食组，NK细胞除调节脂质代谢的基因表达上调外，调节细胞毒性的基因（颗粒酶、穿孔素）表达出现了下调
从通路角度看，高脂饮食使细胞毒性、mTOR通路信号降低，PPAR、甘油酯代谢通路信号增强
上面在小鼠模型上发现了高脂饮食会影响NK的代谢及细胞毒性，对人的NK进行检测发现：胖子的NK细胞数低于瘦子的
胖子的NK细胞杀肿瘤能力弱于瘦子的，细胞因子的分泌能力也弱
胖子NK细胞CD36表达高于瘦子，暗示PPARα/δ激活（与前面小鼠模型上观察到的一致）
小鼠模型上还检测到高脂饮食使NK细胞毒性相关基因表达下调，在人的NK上观察到了同样的结果：胖子的NK颗粒酶、穿孔素水平更低
对胞内脂质进行检测，发现胖子NK细胞内脂质含量更高
前面观察到肥胖影响NK细胞功能、肥胖会使NK细胞内脂质含量升高，那胞内脂质含量和NK细胞功能之间是否存在关联呢？用脂质（棕榈酸酯palmitate、油酸酯oleate）和瘦子的NK细胞共培养，发现：瘦子的NK细胞会从培养基中摄取脂质、颗粒酶和穿孔素水平降低，暗示胞内脂质水平和细胞毒性存在相关性
瘦子的NK细胞和脂质（棕榈酸酯palmitate、油酸酯oleate）共培养后杀伤肿瘤细胞能力降低、细胞因子IFN-γ分泌减少，说明NK细胞内脂质水平影响NK细胞毒性
有文献报道，对于T细胞颗粒酶在mTORC1通路的下游，但mTORC1信号对NK细胞毒性的影响并不清楚，前面发现高脂会抑制mTOR信号，所以作者尝试用mTORC1抑制剂干预NK细胞：mTORC1受抑制后，NK细胞因子分泌能力、杀伤肿瘤细胞能力都减弱，暗示mTORC1影响NK细胞毒性
细胞因子刺激NK后，穿孔素、mTORC1共定位，饥饿或使用mTORC1抑制剂Torin1后不再共定位，也说明mTORC1影响NK细胞毒性
证明了mTORC1和NK细胞毒性存在关联，那脂质是否影响mTORC1对NK细胞毒性的调节呢？和脂质（棕榈酸酯palmitate、油酸酯oleate）共培养后，穿孔素和mTORC1不再共定位，暗示脂质参与调节mTORC1信号
对mTORC1下游S6进行检测，发现脂质的确影响mTORC1信号的激活
再次确认脂质影响mTORC1信号：NK遇到肿瘤细胞mTORC1会激活，可加入脂质后激活受到抑制
上面做的是小鼠NK，人的NK：胖子的NK细胞mTORC1信号激活受限
高脂饮食模型中除了发现mTOR通路受抑制，还发现一些代谢通路出现上调，开始关注肥胖对NK代谢的影响，首先是糖摄取：肥胖使细胞因子刺激的NK细胞摄糖减少
脂质使NK细胞糖酵解、氧化磷酸化能力受损，分解糖能力降低
因为脂质使糖酵解、氧化磷酸化受损，NK细胞ATP生成减少
为确证脂质对NK糖分解的影响，从胖子和瘦子新鲜血液中分离出NK进行检测，发现胖子的NK（细胞因子激活后）糖酵解、氧化磷酸化低于瘦子的
在小鼠上再看一遍肥胖对NK的影响：糖酵解、氧化磷酸化、细胞因子IFN-γ分泌、mTORC1受抑制
在小鼠高脂饮食模型中还发现PPAR通路激活，人的NK表达PPARα和PPARδ，用PPARα/δ激动剂刺激后NK细胞脂质摄取增加、穿孔素表达降低，暗示PPARα/δ通路对NK脂质代谢、细胞毒性的调节作用
NK和脂质（棕榈酸酯palmitate、油酸酯oleate）共培养体系中加入PPARα/δ抑制剂后，NK对脂质的摄取受到抑制、穿孔素表达出现回升，再次暗示PPARα/δ通路对NK脂质代谢、细胞毒性的调节作用
看PPARα/δ信号对mTORC1、细胞呼吸的影响，发现PPARα/δ信号可抑制mTORC1信号、细胞呼吸
小鼠NK上再做一遍，看PPARα/δ信号对NK的影响：PPARα/δ信号抑制NK细胞因子生成、抑制细胞呼吸、抑制mTORC1通路
这篇文章研究的很深，前面的数据已经明确说明肥胖抑制NK细胞毒性，作者由从免疫突触形成这一深层次机制研究肥胖是如何使NK细胞毒性降低的：（棕榈酸酯palmitate、油酸酯oleate）共培养并不影响NK细胞和肿瘤细胞免疫突触的形成（粘附蛋白CD2定位聚集到了突触形成位置）；影响了MTOC（microtubule-organizing center）的极化（Pericentrin定位聚集到突触位置减少），细胞毒性物质无法通过免疫突触处的微管进入肿瘤细胞
和极化相关的高尔基体外被蛋白1（COP1）也无法定位到免疫突触，暗示脂质抑制免疫突触的极化
分别对胖子和瘦子NK检测也发现肥胖不影响免疫突触的形成，只影响突触的极化（细胞毒性分子从突触进入肿瘤细胞受限）
肥胖是会抑制NK细胞的mTORC1信号和糖酵解，那么直接抑制NK的mTORC1、糖酵解是否影响免疫突触呢？mTORC1抑制剂或糖酵解抑制剂作用后，免疫突触的形成不受影响，但极化受限
脂质能够抑制NK，加入脂肪酸转运抑制剂etomoxir能restore NK的糖酵解、细胞毒性、突触极化
体外实验完成开始体内实验，脂质处理的NK IFN-γ分泌能力弱，移植到荷瘤小鼠上抑制肿瘤生长能力弱
换一个体内模型：高脂饮食（HFD）和标准饮食（SFD）小鼠接种肿瘤，高脂饮食小鼠肿瘤免疫能力弱
文章设计的实验变量很简单，只是肥胖一个指标，由这个指标出发选取了很好的模型，用高脂饮食、棕榈酸酯、油酸酯干预小鼠或NK细胞，发现脂质影响PPAR通路、mTORC1通路、细胞毒性，并不是简单罗列实验数据说肥胖会影响PPAR、mTORC1、细胞毒性、免疫突触极化，而是将三者之间的关联进行了研究讨论，结合严谨的实验设计，使得文章逻辑严密、层次感很强，方法没什么新奇，但读过之后很训练思维。
Michelet X , Dyck L , Hogan A , et al. Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses[J]. Nature Immunology, 2018.
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